Le mutazioni del mosaico rivelano nuove intuizioni sul disturbo bipolare

Riepilogo:I ricercatori hanno portato alla luce nuove conoscenze sui meccanismi genetici alla base del disturbo bipolare (BD).

Il team si è concentrato sulle varianti del mosaico: nuove mutazioni che si verificano durante le fasi di sviluppo. Hanno scoperto che i partecipanti con disturbo bipolare possedevano varianti del mosaico arricchite di geni correlati ai disturbi dello sviluppo e al disturbo dello spettro autistico.

Inoltre, nei partecipanti al BD sono state riscontrate significative mutazioni eteroplasmatiche nei geni del tRNA mitocondriale.

Aspetti principali:

Fonte:Università di Juntendo

Il disturbo bipolare (BD) è una grave condizione psichiatrica che affligge circa l’1% delle persone. I sintomi del disturbo bipolare comprendono l'improvvisa insorgenza di umore depressivo con perdita di interesse che si alterna a uno stato maniacale di iperattività.

La sofferenza dei pazienti e il costo sociale di questo disturbo richiedono l’uso di una gestione terapeutica continua. I farmaci attuali, sebbene vitali per i pazienti affetti da disturbo bipolare, non sono soluzioni perfette, dati i loro potenziali effetti collaterali e la resistenza al trattamento. Ciò richiede lo sviluppo di terapie migliori per la BD, compresa la medicina di precisione.

Uno dei principali ostacoli a questo processo, tuttavia, risiede nella nostra limitata comprensione dei meccanismi biologici alla base del disturbo bipolare, vale a dire la sua patogenesi e l'architettura genetica delle persone affette da disturbo bipolare.

Diversi studi hanno collegato il BD a mutazioni ereditarie, ma recenti studi genomici si stanno ora concentrando sulle varianti del mosaico somatico – nuove mutazioni che si verificano durante le fasi dello sviluppo – come un altro possibile meccanismo alla base di disturbi psichiatrici come il BD.

In un nuovo studio pubblicato su Molecular Psychiatry il 30 maggio 2023, un team di ricercatori guidati dal professore associato Masaki Nishioka dell'Università di Juntendo, in Giappone, ha studiato l'associazione tra varianti del mosaico e rischio di BD. Il gruppo di ricerca comprendeva il dottor Tadafumi Kato, anche lui dell'Università di Juntendo, e il dottor Atsushi Takata del RIKEN Center for Brain Science.

"La maggior parte delle analisi che esplorano i meccanismi genetici della BD implicano l'estrazione di informazioni da mutazioni condivise tra tutte le cellule dei pazienti. Tuttavia, le mutazioni de novo a mosaico o le mutazioni somatiche, che si verificano durante lo sviluppo, non sono condivise tra tutte le cellule.

"Sappiamo molto poco su come queste mutazioni influenzano malattie come la BD. Pertanto, per il nostro studio, abbiamo ipotizzato che le varianti deleterie del mosaico de novo (mDNV) nei geni associati ai disturbi dello sviluppo possano avere un ruolo nella patologia della BD", spiega il Dott. Nishioka.

Il team ha reclutato 235 partecipanti con disturbo bipolare e 39 partecipanti di controllo senza disturbi psichiatrici. Hanno raccolto campioni di sangue o saliva dai partecipanti e hanno analizzato il DNA estratto da questi campioni utilizzando il sequenziamento profondo dell’esoma (DES) per rilevare varianti del mosaico che hanno avuto origine durante lo sviluppo iniziale.

I partecipanti con disturbo bipolare presentavano varianti del mosaico arricchite di geni responsabili dei disturbi dello sviluppo (DD) e dei disturbi dello spettro autistico (ASD). Inoltre, le proteine ​​codificate dai geni DD/ASD con le proteine ​​delle varianti del mosaico erano strettamente legate e avevano più interazioni proteina-proteina del previsto.

Sorprendentemente, il team ha anche trovato significative mutazioni eteroplasmatiche (un'altra classe di varianti del mosaico) nei geni tRNA mitocondriali dei partecipanti con disturbo bipolare. Per riferimento, è noto che alcune mutazioni del tRNA sono patogene per altre malattie.

Infatti, due partecipanti con mutazioni del tRNA mitocondriale avevano varianti ricorrenti m.3243 A>G, che sono note per essere le principali varianti causali della malattia mitocondriale, MELAS, che è un grave disturbo dello sviluppo neurologico.

Questa scoperta integra altri studi che hanno scoperto che i pazienti con malattie mitocondriali spesso presentano sintomi di disturbo bipolare o schizofrenia.

Inoltre, entrambi i gruppi di varianti deleterie del mosaico – mDNV e varianti di tRNA mitocondriale – erano assenti o raramente osservati nei partecipanti di controllo. Questi risultati indicano che i meccanismi molecolari alla base della DD/ASD potrebbero anche contribuire alla BD in modo compromesso attraverso mutazioni a mosaico.